大脑至亚细胞的各级计算框架与认知功能--19.睡眠：系统整理时间-Jia-Guo的财新博客-财新网

人类和许多动物每天都要睡觉。我们现在对睡眠和做梦如何促进学习、恢复大脑状态这一问题上，正在接近一个自洽的理解。有害的废物在熟睡中被清理干净。新的神经元和新的树突棘根据清醒时的刺激，在它们对应的地方生长。突触的权重会在动物睡眠时被调整，有些突触会永久性地丢失。生物大脑神经网络整体上呈现稳定性，并在几十年间不断接纳新信息、产生新的可迁移应用的特征范式。计算机算法不必完全照搬睡眠的机制，但是睡眠的原理可能会对其有所帮助。

睡眠意愿在一天结束时会增加，神经元在快要睡眠时包含大量的废物、带有损伤，并包含较低的可供激活释放的神经递质（如乙酰胆碱、包含神经递质的突触前小泡）。睡眠过程中，在关闭视觉等输入（通常也关闭运动、语言等输出）的同时，大脑作为神经中枢和外周系统互动，对一天工作产生的代谢副产物进行清理，还补充了大脑所需的神经递质、细胞膜脂类等营养物。

只占一个成年人体重2%的大脑，接受着一个人20-25%的心脏输出血液量。在睡眠过程中大脑的能量消耗并不大幅度降低。动脉的搏动为脑脊液（cerebrovascular fluid, CSF）进入大动脉周围的血管周围空间提供了动力（图19.1），而呼吸和缓慢的血管收缩运动则有助于维持其血流[1,2]。小鼠血管直径的变化有约0.1Hz的节律，还与大脑皮层gamma波相耦合（图19.2）[3]。这种节律大约在慢波的范围内，而笔者倾向于认为gamma波代表了抑制性的大篮状细胞协同放电。

与心排血量减少相关的心血管疾病，如左心力衰竭和房性心律失常，会降低动脉壁的搏动力，从而导致脑脊液流量减少。此外，小血管疾病、高血压和糖尿病患者的动脉壁增厚会降低动脉壁的顺应性，从而降低搏动性。这些基础心血管疾病都减弱胶质-淋巴系统的活动，并在这些血管病因和阿尔茨海默病之间提供了潜在的因果联系。

另一方面，大鼠的心率研究显示，大脑皮层前扣带回（ACC）通过丘脑、下丘脑至脑干调节心率[4]。在theta波频率范围内（约1-10Hz，小鼠、大鼠都比人偏快）采用光遗传学刺激ACC神经元，可以再现这一心率减缓作用；采用更慢或更快频率的刺激也能看到稍弱的作用[4]。

图19.1 人脑胶质-淋巴系统的液体交换。(A)血液渗出至脑脊液，脑脊液再与细胞间液（interstitial fluid, ISF，即组织液）交换。（B）脑脊液从动脉渗出，经星形胶质细胞与神经元等周边发生交换，再自静脉渗入回流。PVS, paravascular space。来自[2]

图19.2 小鼠动脉直径变化与低gamma波（30-80Hz）的节律。小鼠头部固定，有光遗传学调控可以刺激神经元活动。来自[3]

我们在图14.3提到过大脑皮层中大量分布的非神经细胞，它们在调控与协助神经元活动、免疫等方面起作用。星形胶质细胞在大脑皮层中可以形成小叶结构包裹几个神经突触（图14.4），而它们更广为人知的功能在靠近血管的一侧，不同星形胶质细胞的终足（endfeet）紧密排列、包裹着动脉或静脉，是大脑胶质-淋巴系统的关键环节。星形胶质细胞终足中的水通道（aquaporin，这里是AQP4蛋白）是脑内液体有序流动的门户（图19.1，图19.3）。脑脊液从蛛网膜（脑膜包括硬脑膜、蛛网膜和软脑膜）下腔进入这些血管周围空间，并由动脉脉动推进深入大脑。脑脊液与细胞间液（ISF）交换，再通过静脉周围空间、以及颅神经和脊神经离开大脑。间质溶质，包括蛋白质废物，然后通过胶质-淋巴系统携带，并通过脑膜和颈部淋巴管从中枢神经系统输出。与年龄相关的脑脊液产生的下降、血管周围水通道AQP4蛋白稳定聚集的减少、斑块的形成和作为脑内免疫细胞的小胶质细胞的增殖都会阻碍这一液体交换系统的定向流动，从而损害了大脑对代谢废物的清除[1,5]。长期如此不仅影响学习记忆，还可以导致细胞死亡。

图19.3：大脑胶质-淋巴系统的运作方式图。比图19.1B更局部。可以看到星形胶质细胞终足的水通道。正常脑中作为免疫细胞的小胶质细胞没有过量增长。来自[6]

阿兹海默症相关的β淀粉样蛋白在正常神经活动后积累，通常能够在睡眠时经脑脊液-细胞间液交换被清除（图19.3）。如果缺少睡眠，或者因为其他原因导致交换效率低，这些蛋白可能过度积累。在小鼠阿尔茨海默症模型中，属于低gamma波范围的40赫兹刺激增强了脑脊液的流入和间质液的流出，在小鼠模型中可以减轻阿尔茨海默症的症状[6]。

由于所有日常所需的神经元连接基本上都已存在，老年人的睡眠时间不多，也不深（图19.4）；但老人能够在睡眠被剥夺时，仍然鲁棒地发挥认知功能[8,9]。在老年小鼠中，与觉醒相关的，表达下丘脑泌素/食欲素的神经元数量较少，但却被更频繁地激活[10,11]。所以可能更容易从睡眠中醒来。

年老后由于睡眠结构的改变和神经元新生的减少，年轻时的记忆可能不会轻易被改写。年长的鹿和大象在多年一遇的危机时期可以带领它们的群体找到食物或水源。这在进化上是有用的，尽管放到现代来看，可塑性的降低对老人是一种遗憾。

图19.4 年轻人与老人胶质-淋巴系统流量高低（绿色深浅），及与睡眠阶段的关系。来自[1]

女性的肠道微生物组可能比男性的产生更多乙酸，对小胶质细胞microglia的成熟有作用[12]（女性其他方面免疫也倾向于更强），乙酸还可以进一步生成乙酰胆碱。肠道丁酸产量的顶峰出现在睡眠之后，丁酸可以增加 NREM 睡眠时长[13]，而睡眠时乙酸的峰值可能出现在快醒来的时间点附近，这些都与睡眠时的微生物发酵进程有关，发酵底物也已经从食物切换到了肠道内人体自身分泌的黏蛋白（mucin）糖基。除了醋酸盐和胆碱外，神经递质如多巴胺、GABA（g-氨基丁酸）、5-羟色胺等色氨酸代谢物也由微生物群产生或代谢。相应的，人体共生菌群及其代谢产物的差异可以在动物模型中导致精神分裂症等疾病症状[14，15]。一项只采用雄性小鼠的研究还表明，小分子药物特异性激活黑色素受体可以延长快速眼动睡眠（REM）而不影响NREM[16]，已知影响后者的情形是更多的。

睡眠期间体温下降约1 摄氏度，男性比女性下降更多[17,18]，淋巴液的流动也可能有助于大脑降温。荷尔蒙随着年龄、月经前和怀孕期间的变化，例如缺乏睾丸激素、高孕酮和促卵泡激素，导致体温的差异，而体温变化可能影响生活在我们体内的共生微生物[19,20,21]，还有它们的代谢产物，如乙酸、丁酸、gamma氨基丁酸（GABA）。

飞行中蝙蝠的体温可达40摄氏度。而不能自己保持体温的蜥蜴的 δ/β 波比我们的 δ/β 波慢两个数量级[22]（但是白天晒暖和了，可能反应就快得多）。视觉等神经元的功能会受到体温的影响[23]。AMPA受体激活的概率随温度增加[24]，钙通道打开的几率增加，神经活动增加，这些都是体温可以调节神经活动的方面，也是睡眠时可能参数略有不同的方面。

脑干这个进化上更原始的区域负责呼吸、心率等基础运行，也调节着大脑的睡眠和做梦，相对负责存储与记忆的脑区属于一个独立的功能模块。麻醉后小鼠的心率与脑脊液流入呈负相关，而收缩压与脑脊液流入呈正相关[25]，从而促进睡眠时对大脑的清理。呼吸促进由嗅球、梨状皮层(PC)、杏仁核和海马体产生的高频振荡同步[26]。

前面讲到的呼吸，不仅是一种节律，还直接与认知功能有关。清醒的志愿者在吸气时比呼气时更快地辨认出恐惧的面孔(就像老鼠嗅出危险一样[27]) ，这种现象只有通过鼻子呼吸时才能观察到（图19.5），而不是通过嘴巴呼吸时[26]。这表明了进化上古老的模块会影响高阶认知功能。

图19.5 呼吸的相位影响识别恐惧的反应时间。A，情感辨别任务。受试者看到表达恐惧或惊讶的面孔，并指出被感知到的是哪种情绪。刺激间隔，2-5秒。彩色的点表示在呼吸周期中遇到刺激的位置。B，恐惧的面孔在鼻吸气比呼气时被检测得更快，但在口腔呼吸时没有。C，情绪反应时间数据，分为四个呼吸阶段，显示了恐惧面孔的呼吸时长（4个水平）和呼吸路径（鼻/口腔）之间存在显著的双重交互作用，在鼻恐惧试验中，最大的反应时间差异发生在吸气开始和呼气开始之间。来自[26]

另一个符合预期的方面是瞳孔大小与大脑觉醒程度的关系，在醒着的小鼠中有很好的关联[28]，做梦时是否也是神经活动的一个关键窗口有待深入研究。另有研究报道，小鼠瞳孔大小与记忆回放相关，瞳孔放大时回放的是更远的（已完成整合的）记忆，而近期记忆的回放伴随着缩小的瞳孔；使用光遗传学方法破坏瞳孔缩小时，可以破坏近期记忆[29]。

睡眠相关的这些相对独立的设置对于人工智能研究或许也有借鉴作用。

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